在选择和论证起始物料时，申请人应如何确定哪些生产步骤会影响原料药的致突变杂质谱？

作为确定哪些生产步骤会影响原料药杂质谱的一部分，申请人应首先识别出可能在生产工艺中生成或引入的致突变物质，然后确定哪些步骤产生的遗传毒性杂质达到了影响原料药杂质谱的水平（参见问答5.2）。

ICH M7中的危害分析要素可以用来确定哪些实际存在或潜在的杂质被认为是具有致突变性的。对于选择和论证起始物料，建议采用以下方法：

应该评估原料药中已经确定的杂质（实际存在的杂质）的致突变性。

应该评估从市售化学品到原料药的合成过程中所用的试剂、溶剂和化学品的致突变性。需要注意的是，最终拟定的起始物料之前步骤中的一些试剂、溶剂和化学品的遗传毒性也应该进行评估。

致突变物质如果是市售的前体或合成中间体中的杂质，或者是合成副产物，也可能会出现在原料药中并达到与安全相关的水平。但是，这类致突变杂质和副产物通常会比试剂、溶剂和中间体出现的水平要低很多。因此，此类杂质从前期反应步骤残留到原料药的风险要比相同步骤中试剂、溶剂或中间体残留到原料药的风险要低。申请人应使用基于风险的推理来确定在哪些步骤应该对此类潜在杂质进行危害性评估，如果确认了合成过程中哪些步骤需要对这些杂质和副产物进行致突变性评估，则需要进行风险评估讨论。

对于市售的化学品作为起始物料，并且在原料药合成靠后步骤引入时（且其合成路线已知），应评估该化学品合成的最后步骤中潜在的致突变性杂质。在此情形下，因为已经根据商业可获得性选择其为起始物料，应使用致突变性评估保证起始物料的控制是充分的。

在对潜在致突变性杂质评估过程中所收集的信息可以在申报资料中提交，这些资料在多个方面可能是极有价值的。例如，所拟起始物料的制定依据应包括证明所拟起始物料的上游（即合成路线更前面）没有紧邻步骤对原料药杂质谱形成影响。还有，所拟起始物料至原料药的生产步骤中致突变杂质形成和清除信息，或者是这些杂质在所拟起始物料质量标准中的受控信息可以用来支持所拟控制策略的适用性。ICH Q11对“持续存在”杂质的特例也适用于致突变性杂质（参见问&答5.3）。此外，如果涉及致突变性试剂或杂质的步骤不会影响原料药的杂质谱（参见问&答5.5），则这些步骤可以在起始物料之前。

在此问&答中给出的危害分析、致突变性杂质风险识别及其控制方法与ICH M7的原则相一致。此外，本问&答也不适用于ICH M7不适用的原料药和适应症类型（例如，遗传毒性原料药、ICH S9所说的晚期癌症）。但是，ICH M7并未给出如何将致突变性杂质评估用于论证选择适当起始物料的具体指南。本问&答根据ICH Q11对于原料药杂质谱的影响概念，说明了ICH M7指导原则在起始物料选择和论证上的应用。